ITP是一種自身免疫性疾病，其中樹突狀細胞(DCs)在免疫耐受破壞中起著至關重要的作用。間充質干細胞(MSCs)可以促進調節(jié)性樹突狀細胞(regDCs)發(fā)育。ITP中與MSCs分化相關的DCs具有抑制CD3+T細胞增殖、抑制Th1分化、調節(jié)Tregs的能力。ITP骨髓間充質干細胞中Jagged-1、NICD-1和Hes-1的表達減少。全反式維甲酸（ATRA）預處理可部分恢復ITP患者和正常人骨髓間充質干細胞誘導衍生regDCs的能力，部分糾正MSCs損傷，與Notch-1/Jagged-1信號通路相關。因此ATRA是ITP的潛在治療選擇。
方法
32例新診斷的ITP患者 VS 20名健康對照組。采集其間充質干細胞，用不同劑量的ATRA（10-9-10-6m）預處理，確定ATRA的******濃度，采集經(jīng)ATRA處理的MSCs，與CD34+造血祖細胞共培養(yǎng)誘導DCs分化。
結果
1.對照組MSCs可以顯著抑制mDCs上CD80/CD86的表達，而ITP-MSCs的抑制能力明顯受損（圖1A）。與對照組MSC-DC相比，ITP-MSC-DC誘導CD4+CD25+FoxP3+ 生成Tregs的比例明顯降低（圖1B）。ITP-MSCs中Jagged-1的mRNA水平顯著降低（圖1C）。Notch-1信號通路在MSCs免疫調節(jié)中發(fā)揮了重要作用，Hes-1為Notch信號通路的靶基因，ITP-MSCs中Hes-1和NICD-1的蛋白表達顯著下降（圖1D、E）。
圖1.（A）CD80、CD86在mDCs、對照組MSCs-DCs和ITP-MSCs-DCs上的表達（B）原代培養(yǎng)的CD4+CD25+FoxP3+T細胞的百分率（C）Jagged-1在ITP-MSCs中的表達（D)對照組MSCs和ITP-MSCs中Notch-1、2、3、4的表達（E)ITP-MSCs中NICD-1和Hes-1的表達
2.ATRA在10-9~10-7m的濃度梯度時可以顯著促進ITP-MSC介導的CD80對DCs表達的抑制作用，且呈劑量依賴性（圖2A）。ITP患者CD80/CD86的表達能力增強，而ATRA可以抑制DCs上CD80/CD86的表達（圖2B），提高CD4+CD25+FoxP3+Treg的表達水平（圖2C）。
圖2.(A)用不同濃度10-9~10-6m的ATRA處理ITP-MSCs，分析CD80在DCs上的表達水平（B）CD80/CD86表達水平（C）CD4+CD25+FoxP3+Treg表達水平
3.ATRA可以增加NICD-1表達，顯著增加靶基因Hes-1的表達，上調mRNA和蛋白水平上Jagged-1的表達。
圖3.（E）MSCs中NICD-1蛋白表達水平（F）ATRA治療后MSCs中Hes-1的表達水平（H）經(jīng)ATRA處理的MSCs中Jagged-1的表達水平
結論
ATRA是維生素A的重要代謝產(chǎn)物，具有生物活性，對機體的免疫和耐受起著重要作用。ATRA被用于治療急性早幼粒細胞白血病和自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎等。本研究通過糾正MSC缺陷，提出了ATRA治療ITP的新機制。結果發(fā)現(xiàn)，MSCs誘導regDC的分化缺陷可能與ITP的發(fā)病機制有關。Notch-1/Jagged-1信號通路下調可能與ITP中MSCs的功能受損有關。ATRA預處理ITP-MSCs后，通過Notch-1/Jagged-1信號通路誘導regDCs分化的免疫調節(jié)能力明顯增強，進一步證實了ATRA是ITP治療的新選擇。
參考文獻
Xiaohui Zhang, et.al,Impaired Function of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells From Immune Thrombocytopenia Patients in Inducing Regulatory Dendritic Cell Differentiation Through the Notch-1/Jagged-1 Signaling Pathway. 2017;26(22):1648-1661.
關鍵信息
1.該項研究指出以下哪個藥物具有調節(jié)Notch-1/Jagged-1信號通路的作用（）
A 全反式維甲酸 B 地塞米松 C 長春新堿 D 柔紅霉素
2.該項研究采集的是哪一類ITP患者的骨髓標本（）
A. 持續(xù)性ITP B.難治性ITP C.慢性ITP D.新診斷ITP
3.該項研究提出ITP骨髓間充質干細胞中Jagged-1、NICD-1和Hes-1的表達（ ）
A.增多 B.減少 C.不變 D.不清楚
答案
1.A 2.D 3.B
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